Химиотерапия убивает опухолевые клетки, нанося им вред. Один из наиболее эффективных способов вызвать повреждение – предотвратить разделение двух цепей ДНК, чтобы клеточный аппарат не мог прочитать инструкции, записанные в генах. Но иногда клетке удается восстановить повреждение и выжить, избегая воздействия химиотерапии. Исследователи CNIO выяснили, как это делает клетка, и планируют использовать эти знания для улучшения методов лечения рака.
Ключ кроется в специфическом белке под названием PrimPol, как объясняется в публикации в журнале EMBO Journal группы репликации ДНК CNIO, возглавляемой Хуаном Мендесом.
Молекула ДНК содержит гены, которые управляют жизнью клетки и, как следствие, жизнью всего организма. Он состоит из двух переплетенных нитей, знаменитой двойной спирали. Чтобы инструкции, записанные в генах, были прочитаны клеточным механизмом, две нити ДНК должны быть разорваны и снова соединены вместе, как застежка-молния, которая открывается и закрывается. Если этого не происходит, клетка не может функционировать и, конечно же, не может реплицироваться.
Вот почему повреждения, препятствующие разделению цепей ДНК, являются одними из самых серьезных, от которых может пострадать клетка. Они называются межнитевыми перекрестными связями (ICL). Поражения ICL могут появиться естественным путем, в результате клеточного метаболизма или в результате воздействия определенных токсинов, таких как химиотерапевтические препараты. Цисплатин, используемый, в частности, для лечения рака яичников и легких, убивает опухолевые клетки, вызывая поражения ICL.
Скоба, скрепляющая двойную спираль
Как объясняет Мендес, "ICL – это химическая связь между двумя нитями, своего рода скоба, которая предотвращает их разделение. Если клетка пытается делиться, хромосомы ломаются."
Клетка, однако, знает, как восстанавливать эти поражения, которые на самом деле становятся смертельными только тогда, когда их частота очень высока. В статье, опубликованной в The EMBO Journal, группа CNIO показывает, что клетка достигает этого отчасти благодаря PrimPol.
PrimPol принадлежит к семейству белков, называемых "приматы" который появился очень рано в эволюции жизни и до сих пор присутствует у очень многих видов, что указывает на его важность для функционирования организмов. В 2013 году Хуан Мендес и Луис Бланко из Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC) обнаружили, почему PrimPol так важен: он позволяет клеточному механизму использовать инструкции, записанные в ДНК, даже если он содержит ошибку. Другими словами, PrimPol делает клетку более устойчивой, помогая ей выжить, когда ее ДНК повреждена.
PrimPol помогает читать ДНК
Обычно белки, копирующие ДНК, блокируются, когда они обнаруживают дефекты в двойной спирали, и если блокировка сохраняется слишком долго, клетка погибает. Но PrimPol позволяет продолжить чтение ДНК после ошибки, как продолжение чтения текста после пропуска неправильно написанного или неправильно понятого слова. "ПримПол," объясняет Мендес, "предлагает «немедленное решение», чтобы обойти блокировку, давая клетке шанс исправить ошибку в ДНК в более позднее время."
Новое исследование фокусируется на функции PrimPol, когда ошибкой является поражение ICL. Исследователи обнаружили, что PrimPol необходим для фазы копирования ДНК, которая предшествует восстановлению основного элемента в цепях ДНК. Благодаря вмешательству этого фермента клетка не только выживает при поражениях ICL, но и мобилизует механизмы, ответственные за их восстановление.
Подавление PrimPol для усиления химиотерапии
Это основной вывод, но "с очень интересными клиническими последствиями," говорит Мендес, потому что "облегчая восстановление ICL, PrimPol влияет на эффективность химиотерапии."
Это говорит о том, что если бы PrimPol отсутствовал, опухолевые клетки были бы более чувствительны к химиотерапии. Поэтому авторы считают, что новые результаты "открыть возможность нацеливания на PrimPol для усиления терапевтических эффектов молекул, которые вызывают поражения ICL," пишут в The EMBO Journal.
В другом недавнем исследовании, в котором Мендес участвовал вместе с исследователями из Вашингтонского университета (Сент-Луис, США),.S.), было обнаружено, что опухолевые клетки яичников продуцируют больше PrimPol, чтобы противостоять повреждению ДНК, вызванному химиотерапией на основе цисплатина.
"Если мы сможем подавить функцию PrimPol в этих клетках, мы сможем повысить эффективность химиотерапии," Мендес указывает. С этой целью его команда работает вместе с программой экспериментальной терапии CNIO для определения конкретных ингибиторов PrimPol.
Анемия Фанкони
Новое исследование также представляет интерес для анемии Фанкони, редкого и тяжелого заболевания. Исследователи CNIO показывают, что PrimPol способствует восстановлению повреждений ICL с помощью семейства белков, называемых FANC. А генетические дефекты, снижающие активность этих белков, вызывают анемию Фанкони.
"У пациентов с анемией Фанкони очень мало терапевтических возможностей, но очень многообещающие результаты начинают получать с помощью генной терапии," говорит Мендес. "Любые достижения, которые приведут к лучшему пониманию путей восстановления ICL, могут оказаться полезными в ближайшем будущем."