Исследователи онкологического центра Вандербильта-Инграма определили новую популяцию кишечных стволовых клеток, которые могут содержать ключи к разгадке происхождения колоректального рака.
Эта новая популяция стволовых клеток, о которой 30 марта было опубликовано в журнале Cell, кажется относительно неподвижной (неактивной) ?? в отличие от недавнего открытия кишечных стволовых клеток, которые быстро размножаются ?? и отмечен белком Lrig1, который может действовать как "тормозить" на рост и пролиферацию клеток.
Исследователи также разработали новую клинически значимую модель колоректального рака на мышах, которую теперь могут использовать исследователи, чтобы лучше понять, где и как возникает заболевание, а также для исследования новых терапевтических целей.
Колоректальный рак – вторая ведущая причина смерти от рака в США. Считается, что эти опухоли возникают в результате серии мутаций в кишечных стволовых клетках, которые представляют собой долгоживущие, самообновляющиеся клетки, дающие начало всем типам клеток в кишечном тракте.
Более 30 лет ученые полагали, что стволовые клетки кишечника в основном находятся в состоянии покоя и редко размножаются, чтобы защитить ткань от рака. Затем, в 2007 году, исследователи сообщили об обнаружении популяции кишечных стволовых клеток (отмеченных молекулой Lgr5), которые были очень пролиферативными.
Эти выводы "действительно изменил наше представление о стволовых клетках кишечника," сказал Роберт Коффи-младший., M.D., Профессор Ингрэма по исследованию рака, сопредседатель Центра эпителиальной биологии Вандербильта и старший автор исследования.
"Он стал настолько доминировать в этой области, что поднял вопрос о том, существуют ли вообще покоящиеся стволовые клетки?."
Лаборатория Коффи изучает сигнальный путь эпидермального фактора роста (EGF) ?? который включает семейство рецепторов, известных как ErbBs ?? и его роль в раке эпителиальных тканей, таких как кишечник.
Постдокторант Энн Пауэлл, Ph.D., возглавил недавние эксперименты, показавшие, что Lrig1, молекула, которая регулирует активность ErbB, присутствует в клетках кишечника, которые обладают качествами стволовых клеток (самообновление и способность продуцировать все клетки кишечника).
"По сути, мы показываем, что клетки, экспрессирующие Lrig1, являются стволовыми клетками и в значительной степени находятся в состоянии покоя," Пауэлл сказал. "Мы также показываем, что они отличаются от стволовых клеток, экспрессирующих Lgr5, которые стали своего рода «отличительной чертой» популяции стволовых клеток с разными профилями экспрессии генов и различным пролиферативным статусом."
Они также показали, что Lrig1 является не только маркером стволовых клеток кишечника, но также действует как опухолевый супрессор и подавляет рост и пролиферативные сигналы семейства ErbB ?? действуя как своего рода "тормозить" на пролиферацию клеток, которая может привести к раку.
Постдокторант Ян Ван, Ph.D., элиминировал Lrig1 у мышей и показал, что почти у всех этих мышей развились опухоли кишечника, что дало дополнительные доказательства того, что Lrig1 функционирует как опухолевый супрессор.
Полученные данные подчеркивают важность передачи сигналов ErbB в поведении стволовых клеток кишечника, из которых может возникнуть колоректальный рак.
По словам Коффи, наиболее захватывающим является то, что модель мыши, созданная его лабораторией в рамках этих исследований, является одной из немногих моделей мышей, у которых развиваются опухоли в том отделе кишечника, где развивается большинство опухолей человека: толстой кишке. Еще одно преимущество этой модели, в отличие от других, заключается в том, что опухоли развиваются быстро и их можно легко контролировать с помощью эндоскопии, что упрощает оценку эффективности терапевтических вмешательств.
"Мы вполне уверены, что в обозримом будущем эта модель станет основной для изучения рака толстой кишки у мышей," Коффи сказал.