Новое исследование, раскрывающее механизм, лежащий в основе новейшего поколения противораковых препаратов, открывает двери для более направленной терапии.
Ингибиторы PARP – это лекарственные препараты, предназначенные для лечения рака на молекулярном уровне, которые используются для лечения женщин с раком яичников, у которых есть мутации генов BRCA1 и BRCA2.
Эти препараты демонстрируют многообещающие результаты на поздних стадиях клинических испытаний рака груди, простаты и рака поджелудочной железы и являются частью подхода, известного как прецизионная медицина, который нацелен на лечение, основанное на генетических факторах, факторах окружающей среды и образе жизни.
"Что мы сделали, так это выяснили, как действуют лекарства," сказал онколог Университета Альберты и клеточный биолог Майкл Хендзель. "Знание того, как они работают, позволит нам найти для них новые приложения, чтобы мы могли сделать этот препарат максимально полезным для как можно большего числа пациентов."
Люди с мутацией гена BRCA1 или BRCA2 имеют дефект в способности своих клеток восстанавливать двухцепочечные разрывы в ДНК, что подвергает их повышенному риску развития рака груди. Ингибиторы PARP используют эту слабость и дополнительно мешают белкам, известным как поли-АДФ-рибоза-полимераза (PARP1 и PARP2), которые клетки используют для восстановления ежедневного повреждения ДНК, которое обычно происходит. Когда клетки не могут восстановить себя, они умирают. Нормальные клетки не затронуты.
"Ячейки часто имеют избыточность, поэтому, например, если у них есть дефект одним способом, который они используют для устранения повреждения, они могут использовать другой способ сделать это," объяснил Хендзель, который также возглавляет группу исследования стабильности геномики в Институте исследования рака Северной Альберты.
"Но когда у них есть этот дефект, и у вас есть лекарство, которое мешает резервному пути, вы убиваете эти клетки."
Исследование является результатом 20-летнего сотрудничества между исследовательской лабораторией Хендзеля и лабораторией Гая Пуарье из Исследовательского центра рака Университета Лаваля и Жана-Ива Массона из исследовательского центра CHU de Québec.
Ингибиторы PARP – первые методы лечения рака, разработанные для использования процесса, известного как синтетическая летальность, при котором раковые образования со специфическими мутациями во много раз более чувствительны к препарату, чем нормальные раковые клетки.
Пуарье сказал, что один процент всех клинических испытаний рака сейчас включает ингибиторы PARP, и они могут стать ключом к лечению некоторых трудноизлечимых агрессивных форм рака.
"Ингибиторы PARP работают при раковых заболеваниях, для которых никакие другие методы лечения не дают перспектив, таких как метастатический рак поджелудочной железы и устойчивый к кастрации рак простаты," он сказал.
До сих пор не было понятно, как ингибиторы PARP препятствуют восстановлению клеток. Новое исследование показывает, что белки PARP регулируют репарацию двухцепочечной ДНК, а ингибиторы препятствуют контролю процесса переваривания одной цепи ДНК, поэтому ее можно сопоставить с копией, которая используется для ее восстановления.
В предыдущем исследовании Хендзель, Пуарье и Массон первыми установили, что PARP играет роль в репарации двухцепочечных разрывов. Их новые результаты объясняют многие эффекты ингибирования PARP, которые ранее не были поняты.
Новое исследование показывает, что существует дополнительный потенциал для разработки и улучшения существующих комбинированных методов лечения рака, когда лучевая или химиотерапия, повреждающая ДНК, сочетается с лекарствами, нацеленными на PARP. Результаты предсказывают, какими свойствами должен обладать рак, чтобы ингибирование PARP улучшало терапевтическую эффективность комбинированной терапии. В настоящее время проводится большое количество клинических испытаний, в которых ингибиторы PARP сочетаются с лучевой терапией или химиотерапией.
"Наша работа объясняет, почему ингибиторы PARP и лучевая терапия являются хорошей комбинацией," сказал Массон. "Фактически, ингибиторы PARP повышают чувствительность к лучевой терапии у некоторых пациентов."
"В эпоху, когда у нас обычно будут полные последовательности генома рака человека, это исследование позволит использовать ингибиторы PARP в качестве точного лекарства в комбинированной терапии," сказал Хендзель.
Изучение, "Поли (АДФ-рибоза) полимераза-1 противодействует резекции ДНК при двухцепочечных разрывах," был опубликован сегодня в Nature Communications.