Небольшой беспорядок никогда никого не убивал, верно? Неправильный. Исследователи из Токийского медицинского и стоматологического университета (TMDU) недавно показали, что накопление клеточного «мусора» в мозгу на самом деле может вызвать нейродегенерацию и даже смерть.
Сообщая о своих выводах в Nature Communications, исследователи описывают, как дефекты в механизме утилизации клеточных отходов, называемые «альтернативной аутофагией», могут привести к летальному накоплению железа и белка в клетках мозга.
"Клетки постоянно удаляют дисфункциональные или ненужные компоненты, которые затем разрушаются и перерабатываются," объясняет ведущий автор исследования Хирофуми Ямагути. "Аутофагия – это процесс, при котором нежелательные клеточные компоненты и белки содержатся в сферической везикуле с двойной мембраной, называемой аутофагосомой, которая сливается с лизосомой, заполненной ферментами, с образованием автолизосомы. Затем отходы разрушаются и повторно используются в ячейке."
Эта распространенная форма аутофагии, называемая канонической аутофагией, хорошо охарактеризована и включает набор белков, связанных с аутофагией, таких как Atg5 и Atg7. Однако совсем недавно были описаны несколько независимых от Atg5 альтернативных путей аутофагии, биологические роли которых остаются неясными.
После выявления альтернативных белков дрожжей, связанных с аутофагией, команда TMDU сосредоточилась на ортологе млекопитающих, названном "Wipi3", которые ранее были вовлечены в каноническую аутофагию. "Когда мы удалили Wipi3 в клеточной линии мыши и индуцировали альтернативную аутофагию, мы больше не наблюдали образование двухмембранных аутофагосом или одинарных автолизосом, подтверждая, что Wipi3 необходим для альтернативной аутофагии," говорит Ямагути.
Мыши, содержащие специфичную для мозга делецию Wipi3, продемонстрировали рост и двигательные дефекты, наиболее часто наблюдаемые у пациентов с нейродегенерацией, при этом исследователи также отмечали накопление железа и метаболизирующего железо белка церулоплазмина в клетках мозга пораженных мышей.
"Отложение железа считается возможным триггером различных нейродегенеративных расстройств и обычно связано с аномальным накоплением железосвязывающих белков," объясняет старший автор исследования Сигеоми Симидзу. "Наши результаты являются убедительным доказательством того, что альтернативная аутофагия и, в частности, Wipi3 могут иметь важное значение для предотвращения этого токсичного накопления железа."
Интересно, что хотя мыши с дефицитом Wipi3 и Atg7 (каноническая аутофагия) демонстрировали сходные двигательные дефекты, у них наблюдались очень разные субклеточные изменения, что позволяет предположить, что альтернативная аутофагия и каноническая аутофагия действуют независимо для защиты нейронов. Подтверждая это, удаление Wipi3 и Atg7 у мышей почти всегда было фатальным.
Исследователи надеются, что это исследование может привести к разработке нейропротекторных препаратов. Предварительные тесты показывают, что сверхэкспрессия Dram1, другого альтернативного белка, связанного с аутофагией, может обратить вспять эффекты делеции Wipi3 и может лечь в основу будущих методов лечения различных нейродегенеративных заболеваний. Статья, "Wipi3 необходим для альтернативной аутофагии, и его потеря вызывает нейродегенерацию," был опубликован в Nature Communications.